Neurologic Course, Endocrine Dysfunction and Triplet Repeat Size in Spinal Bulbar Muscular Atrophy

Michael Sinnreich, Eric J. Sorenson, Christopher J. Klein

Abstract: Objective: To study the role of diabetes, gynecomastia and CAG triplet repeat size as disease modifying factors of neurologic expression in spinal bulbar muscular atrophy (SBMA, Kennedy’s disease). Methods: Twenty unrelated SBMA patients with confirmatory genetic testing were reviewed. Patterns of neurologic involvement were assessed (e.g. bulbar, asymmetric, proximal, distal, motor and sensory). Slopes of disease progression were calculated from serial quantified neurologic examinations. Patterns of neurologic involvement and course were correlated to the presence of diabetes, gynecomastia and triplet repeat size. Results: Diabetes or glucose impairment occurred in nine and 11 had gynecomastia. Patterns of neurologic involvement and rates of progression did not correlate with these endocrine diseases or triplet repeat sizes. Correlation was seen between number of CAG repeats and age of onset weakness (r = -0.53, r2 = 29%, p = 0.01). Conclusions: The specific neurotoxic effect of expanded CAGs appears limited to age of onset weakness in SBMA. Although significant, only 29% of the variability in onset age could be accounted for by polyglutamine size suggesting the importance of other unidentified factors. In this series diabetes or glucose impairment was more common than previously reported and, like gynecomastia, did not correlate with size of triplet repeats, severity or patterns of neurologic involvement. Modifying factors other than diabetes, gynecomastia or triplet repeat size are suggested in disease expression.

Résumé: Évolution neurologique, dysfonction endocrinienne et taille de l’expansion des répétitions du triplet dans l’amyotrophie bulbo-spinale. Objectif: Étudier le rôle du diabète, de la gynécomastie et de la taille de l’expansion des répétitions du triplet CAG comme facteurs modifiant l’expression neurologique de l’amyotrophie bulbo-spinale (AMBS, maladie de Kennedy). Méthodes: Les dossiers de vingt patients non apparentés, atteints d’AMBS dont le diagnostic avait été confirmé par un test génétique, ont été révisés. Le tableau neurologique a été évalué et classifié, soit bulbaire, asymétrique, proximal, distal, moteur ou sensitif. Des examens neurologiques quantifiés successifs ont servi à calculer le taux de progression de la maladie. Le tableau neurologique et l’évolution ont été corrélés à la présence de diabète et de gynécomastie et à la taille de l’expansion du triplet CAG. Résultats: Le diabète ou l’intolérance au glucose était présent chez neuf patients et la gynécomastie chez 11. Le tableau neurologique, le taux de progression ou la taille de l’expansion du triplet CAG n’étaient pas corrélés à ces maladies endocriniennes. Il existait une corrélation entre le nombre de répétitions CAG et l’âge de début de la faiblesse musculaire (r = -0,53; r2 = 29 %; p = 0,01). Conclusions: L’effet neurotoxique spécifique de l’expansion CAG semble limité à l’âge de début de la faiblesse musculaire dans l’AMBS. Bien que significatif, seulement 29 % de la variabilité de l’âge de début pouvait être attribuée à la taille de la polyglutamine, ce qui suggère que d’autres facteurs non encore identifiés sont importants. Dans notre série de patients, le diabète ou l’intolérance au glucose était plus fréquent que ce qui a été rapporté antérieurement et il n’existait pas de corrélation entre la présence de ces pathologies ou de la gynécomastie et le nombre de répétitions CAG, la sévérité ou le tableau neurologique. Nous suggérons qu’il existe des facteurs modificateurs autres que le diabète, la gynécomastie ou le nombre de répétitions CAG qui influencent l’expression de la maladie.

Can. J. Neurol. Sci. 2004; 31: 378-382