Malaysian Siblings with Friedreich Ataxia and Chorea: A Novel Deletion in the Frataxin Gene

Siân D. Spacey, Blazej I. Szczygielski, Sean P. Young, Juliette Hukin, Kathy Selby, Terrance P. Snutch

Abstract: Background: Friedrich ataxia (FRDA1) is most often the result of a homozygous GAA repeat expansion in the first intron of the frataxin gene (FRDA gene). This condition is seen in individuals of European, North African, Middle Eastern and Indian descent and has not been reported in Southeast Asian populations. Approximately 4% of FRDA1 patients are compound heterozygotes. These patients have a GAA expansion on one allele and a point mutation on the other and have been reported to have an atypical phenotype. Objective: To describe a novel dinucleotide deletion in the FRDA gene in two Malaysian siblings with FRDA1. Setting: Tertiary referral university hospital setting. Patients and Methods: A previously healthy 10-year-old Malaysian boy, presented with fever, lethargy, headaches, dysarthria, dysphagia, vertigo and ataxia which developed over a one week period. His neurological exam revealed evidence of dysarthria and ataxia, mild generalized weakness and choreoform movements of the tongue and hands. His reflexes were absent and Babinski sign was present bilaterally. A nine-year-old sister was found to have mild ataxia but was otherwise neurologically intact. Results: Molecular genetic studies demonstrated that both siblings were compound heterozygotes with a GAA expansion on one allele and a novel dinucleotide deletion on the other allele. Conclusions: We describe a novel dinucleotide deletion in the first exon of the FRDA gene in two siblings with FRDA1. Additionally this is the first report of FRDA1 occurring in a family of southeast Asian descent, it demonstrates intrafamilial phenotypic variability, and confirms that atypical phenotypes are associated with compound heterozygosity.

Résumé: Fratrie de Malaysie atteinte d’ataxie de Friedreich et de chorée: description d’une nouvelle délétion dans le gène de la frataxine. Introduction: L’ataxie de Friedreich (AF1) résulte la plupart du temps de la présence à l’état homozygote d’une expansion du triplet GAA dans le premier intron du gène de la frataxine. Cette maladie a été observée chez des individus d’origine européenne, Nord africaine, du Moyen Orient et de l’Inde, mais n’a jamais été rapportée chez des populations de l’Asie du Sud-Est. Chez environ 4 % des patients, il s’agit d’une double hétérozygotie composée. Ces patients ont une expansion du triplet GAA sur un allèle et une mutation ponctuelle sur l’autre. Leur phénotype serait atypique. Objectif: Décrire une nouvelle mutation, une délétion d’un dinucléotide dans le gène de l’AF1, chez deux enfants d’origine malaysienne, le frère et la sœur atteints d’ataxie de Friedreich. Cas cliniques: Un jeune garçon Malaysien âgé de 10 ans, sans antécédents médicaux, a consulté dans un hôpital universitaire de soins tertiaires pour une hyperthermie, de la léthargie, de la céphalée, de la dysarthrie, de la dysphagie, du vertige et de l’ataxie apparus au cours de la semaine précédente. L’examen neurologique a montré de la dysarthrie, de l’ataxie, une légère faiblesse généralisée et des mouvements choréiformes de la langue et des mains. Les réflexes étaient absents et un Babinski bilatéral était présent. Sa sœur de neuf ans avait une légère ataxie sans autre signe neurologique. Résultats: Les épreuves de génétique moléculaire ont montré que les deux enfants étaient des doubles hétérozygotes, un allèle étant porteur d’une expansion du triplet GAA et l’autre allèle d’une nouvelle délétion d’un dinucléotide. Conclusions: Nous décrivons une nouvelle délétion d’un dinucléotide dans le premier exon du gène de la frataxine chez deux enfants, le frère et la sœur, atteints d’AF1. De plus, il s’agit du premier cas d’AF1 rapporté dans une famille originaire du Sud-Est Asiatique. Ces cas illustrent la variabilité phénotypique intrafamiliale et confirment que des phénotypes atypiques sont associés à la double hétérozygotie composée.

Can. J. Neurol. Sci. 2004; 31: 383-386