Linkage to the CCM2 Locus and Genetic Heterogeneity
in Familial Cerebral Cavernous Malformation
Nicolas Dupré, Dominique J. Verlaan, Collette K. Hand,
Sandra B. Laurent, Gustavo Turecki, W. Jeptha Davenport, Nicola
Acciarri, Johannes Dichgans, Akio Ohkuma, Adrian M. Siegel,
Guy A. Rouleau
Abstract: Background:
Cerebral cavernous malformation (CCM) is a form of intracranial
vascular disease that may arise sporadically or be dominantly
inherited. Linkage studies have revealed genetic heterogeneity
among the dominantly inherited forms suggesting the existence
of at least three loci called CCM1, CCM2 and CCM3. Methods:
In the present study, we screened five families with dominantly
inherited CCM for CCM1 gene mutations with denaturing high performance
liquid chromatography (DHPLC). Then, we performed linkage analysis
and haplotyping on these five families using highly polymorphic
markers at the candidate CCM loci. Results:
None of the five families tested with DHPLC were found to have
mutations in the CCM1 gene. Based on haplotyping, we identified
three families segregating alleles for CCM2, while two families
segregated alleles for CCM3. Using linkage analysis, we could
confirm that one family (IFCAS-1) had a positive Lod score of
2.03 (p<0.0001) at the CCM2 locus using marker D7S678. Conclusions:
The present study is the first one to replicate linkage at the
CCM2 locus and provides a fifth family identified as such. It
also supports the concept of genetic heterogeneity in CCM, identifying
four other families that showed no mutations in the CCM1 gene.
Résumé: Liaison au locus CCM2 et hétérogénéité
dans les CCM familiales. Contexte:
La malformation caverneuse cérébrale (CCM) est
une forme de maladie vasculaire intracrânienne qui survient
de façon sporadique mais qui peut aussi avoir un mode
d’hérédité dominant. Des analyses
de liaison ont montré une hétérogénéité
génétique parmi les formes dont l’hérédité
est dominante, suggérant l’existence d’au
moins trois locus, CCM1, CCM2 et CCM3. Méthodes:
Dans cette étude, nous avons évalué cinq
familles présentant une CCM à hérédité
dominante pour déterminer la présence de mutations
dans le gène CCM1 au moyen de la chromatographie en phase
liquide à haute performance dénaturante. Nous
avons ensuite procédé à une analyse de
liaison et à un haplotypage dans ces cinq familles au
moyen de marqueurs très polymorphes des gènes
candidats CCM. Résultats: Aucune
mutation dans le gène CCM1 n’a été
démontrée dans les cinq familles étudiées
au moyen de marqueurs très polymorphes. Nous avons identifié
par haplotypage trois familles où il y a ségrégation
d’allèles de CCM2 avec la maladie et deux familles
où il y a ségrégation d’allèles
de CCM3 avec la maladie. Nous avons confirmé au moyen
de l’analyse de liaison, qu’une famille avait un
Lod score positif de 2,03 (p<0,0001) au locus CCM2 en utilisant
le marqueur D7S678. Conclusions: Cette étude est la première
à reproduire une liaison au locus CCM2 et identifie une
cinquième famille dans laquelle la maladie est liée
à ce gène. Elle supporte également le concept
d’une hétérogénéité
génétique dans la CCM en identifiant quatre autres
familles où on n’a pas décelé de
mutation dans le gène CCM1.
Can. J. Neurol. Sci. 2003; 30: 122-128 |
