Lazaroid Attenuates Edema by Stabilizing ATPase
in the Traumatized Rat Brain
Ramazan Durmaz, Güngör Kanbak, Fahrettin Akyüz,
Serap Isiksoy, Ferruh Yücel, Mine Inal, Esref Tel
Abstract: Objective:
The aim of the present study was to determine the potential
therapeutic value of the lazaroid U-83836E on blood brain barrier
(BBB) breakdown and edema with respect to the changes in the
synaptosomal Na+/K+ and Mg2+/Ca2+- adenosinetriphosphatase (ATPase)
activities, tissue malondialdehyde levels and the neuronal viability
in the rat brain subjected to cerebral trauma. Methods:
Traumatic brain injury (TBI) was introduced by applying a 75
gm. cm force to the right parietal cortex using the weight-drop
method. The first set of animals was used for determining time
course changes of the synaptosomal Na+/K+ and Mg2+/Ca2+-ATPase
and the malondialdehyde levels and were sacrificed 2, 6 and
24h after lesion production. A group of the animals was treated
with U-83836E proir to TBI and sacrificed 24h after cerebral
injury. A second set of animals was used for evaluating the
alterations in BBB disruption and tissue water content and were
sacrificed 2, 6 and 24h after lesion production. Two groups
of animals were treated with U-83836E and sacrificed after 2
and 24h following TBI. U-83836E was given intraperitoneally
thirty minutes before trauma at a dose of 10 mg/kg. Neuronal
necrosis was also evaluated in the groups of U-83836E and physiological
saline-treated animals. Results: Extravasation
of Evans blue into the traumatized hemisphere was maximum at
2h (p<0.001) and returned close to the control levels at
24h after TBI (p>0.05). Edema had developed progressively
over time and reached the maximum degree of 2.1 % (p<0.001)
at 24 h. U-83836E showed no effect on the BBB breakdown and
the tissue water content at 2h and still had no effect on the
BBB breakdown after 24h following the trauma (p>0.05), although
it reduced edema after 24h (p<0.01). The losses of Na+/K+
and Mg2+/Ca2+-ATPase activities were found as 39.5 % (p<0.001)
and 29.4 % (p<0.01) of the control value, respectively, and
remained at the decreased levels throughout the experiment.
Malondialdehyde level continued to increase over time reaching
up to 209 % (p<0.001) of the control value 24h after TBI.
Both ATPase activities were improved to near control values
(p>0.05) by the effect of U-83836E. U-83836E inhibited the
increase of lipid peroxidation (p<0.001) and also salvaged
neuronal necrosis (p<0.05). Conclusion:
U-83836E given prophylactically after cerebral trauma appears
to reduce edema, possibly by inhibiting increases in lipid peroxidation
and by stabilizing ATPase. Further studies are recommended to
verify the similar effects of the brain penetrating lazaroids
when they are given after trauma.
Résumé: Le lazaroïd (U-83836E) atténue
l’oedème en stabilisant l’activité
Na+/K+ et Mg2+/Ca2+-ATPase dans le cerveau de rat traumatisé.
Objectif: Le but de cette étude
était de déterminer la valeur thérapeutique
potentielle du lazaroïd U-83836E sur l’effondrement
de la barrière hémato-encéphalique et l’œdème
par l’évaluation des changements dans l’activité
Na+/K+ et Mg2+/Ca2+-ATPase synaptosomale, les niveaux de malondialdéhyde
tissulaire et la viabilité neuronale dans le cerveau
de rats soumis à un traumatisme cérébral.
Méthodes: La lésion
traumatique était induite par la méthode de chute
d’un poids appliquant une force de 75 g cm au niveau du
cortex pariétal droit. Le premier groupe d’animaux
a servi à déterminer les changements dans le temps
au niveau des taux synaptosomaux de Na+/K+ et Mg2+/Ca2+-ATPase
et de malondialdéhyde tissulaire et ils ont été
sacrifiés 2, 6 et 24 heures après avoir subi le
traumatisme. Un premier groupe d’animaux a été
traité par le U-83836E et sacrifié 24 heures après
le traumatisme. Un second groupe d’animaux a servi à
évaluer les altérations de la barrière
hémato-encéphalique et le contenu tissulaire aqueux.
Ils ont été sacrifiés 2, 6 et 24 heures
après le traumatisme. Deux groupes d’animaux ont
été traités par le U-83836E et sacrifiés
soit 2 heures ou 24 heures après la lésion. Le
U-83836E a été administré par voie intrapéritonéale
trente minutes avant le traumatisme à la dose de 10 mg/k.
La nécrose neuronale a été évaluée
chez le groupe d’animaux ayant reçu le U-83836E
et chez le groupe ayant reçu du soluté physiologique.
Résultats: L’extravasation
du Bleu Evans dans l’hémisphère traumatisé
était à son maximum 2 heures après le traumatisme
(p<0,001) et rejoignait celle des témoins après
24 heures (p<0,05). L’œdème apparaissait
progressivement et était à son maximum de 2,1%
(p<0,001) après 24 heures. Le U-83836E n’avait
aucun effet sur l’altération de la barrière
hémato-encéphalique et le contenu tissulaire aqueux
après 2 heures et n’avait toujours pas d’effet
sur l’altération de la barrière hémato-encéphalique
après 24 heures (p<0,05), bien que l’œdème
était diminué chez ces animaux après 24
heures (p<0,01). Les pertes d’activité Na+/K+
et Mg2+/Ca2+-ATPase étaient de l’ordre de 39,5%
(p<0,001) et 29,4% (p<0,01) de la valeur témoin
respectivement et sont demeurées à des niveaux
abaissés pendant toute la durée d’observation.
Le niveau de malondialdéhyde a continué à
augmenter, atteignant 209% (p<0,001) de la valeur témoin
24 heures après le traumatisme. Les deux activités
ATPase étaient améliorées par l’effet
du U-83836E, à des niveaux voisins de ceux des témoins
(p<0,05). Le U-83836E a inhibé l’augmentation
de la peroxydation lipidique (p<0,001) et protégé
de la nécroses neuronale (p<0,05). Conclusion:
Le U-83836E administré de façon prophylactique
après un traumatisme cérébral semble diminuer
l’œdème. Il est possible que ce soit dû
à l’inhibition de l’augmentation de la peroxydation
lipidique et à la stabilisation des ATPases. Des études
plus poussées devraient être entreprises afin de
vérifier les effets des lazaroïds qui pénètrent
dans le cerveau, quand ils sont administrés après
un traumatisme.
Can. J. Neurol. Sci. 2003; 30: 143-149 |
