Mefenamate, an Agent that Fails to Attenuate
Experimental Cerebral Infarction
John J. Kelly, Roland N. Auer
Abstract: Background:
Blockade of nonselective cation channels is a potential therapeutic
approach that has not been attempted in cerebral ischemia, in
spite of the ability of these channels to allow cellular calcium
influx into neurons. Fenamates are a class of molecules that
block these channels, and many congeners are also anti-inflammatory
and free radical scavenging. These three mechanisms may contribute
to brain damage in ischemia. Methods:
Pretreatment or posttreatment with mefenamate (30 mg/kg) was
evaluated in a temperature-controlled rat transient focal ischemia
model. Quantitative histopathology on 26 coronal sections allowed
determination of tissue necrosis and tissue atrophy at one week
survival. Results: Neither pre- nor
postischemic administration of a dose previously shown effective
in preventing epileptic neuronal necrosis was found to reduce
necrosis in cortex, nor in any subcortical structures. Conclusions:
We conclude that nonselective cation channel blockade with mefenamate
affords no neuroprotection in this model. Publication bias against
negative studies exists in the literature, but we here report
negative findings due to the multiple potentially positive actions
of the drug. Closer examination of the effects of the molecule,
however, reveals several potentially negative effects as well.
We conclude there may be inherent weakness in pharmacologic
monotherapy, even with molecules having protean potentially
beneficial effects. This conclusion seems to have been borne
out by the results of recent clinical trials.
Résumé: Le méfénamate,
un agent qui n’atténue pas l’infarcissement
cérébral expérimental.
Contexte: Le blocage des canaux cationiques non
sélectifs est une approche thérapeutique potentielle
qui n’a pas été tentée dans l’ischémie
cérébrale malgré la capacité qu’ont
ces canaux de permettre l’influx de calcium cellulaire
dans les neurones. Les fénamates sont une classe de molécules
qui bloquent ces canaux et plusieurs d’entre eux sont
également anti-inflammatoires et anti-radicalaires. Ces
trois mécanismes peuvent contribuer au dommage cérébral
dans l’ischémie. Méthodes:
Le prétraitement ou le post-traitement par le méfénamate
(30mg/kg) a été évalué dans un modèle
murin d’ischémie focale transitoire sous température
contrôlée. L’histopathologie quantitative
de 26 sections coronales a permis d’identifier la nécrose
tissulaire et l’atrophie après une semaine de survie.
Résultats: Ni l’administration
pré ou post ischémie n’a diminué
la nécrose du cortex ou de structures sous-corticales.
Conclusions: Nous concluons que le
blocage de canaux cathioniques non sélectifs au moyen
du méfénamate ne confère aucune neuroprotection
chez ce modèle. Il existe dans la littérature
un biais de publication contre les études dont les résultats
sont négatifs. Nous rapportons ici des résultats
négatifs à cause des multiples effets positifs
potentiels de ce médicament. Cependant, un examen plus
poussé des effets de cette molécule révèle
également plusieurs effets négatifs potentiels.
Nous concluons qu’il existe peut-être des faiblesses
inhérentes à la monothérapie pharmacologique,
même avec des molécules qui ont des effets bénéfiques
potentiels protéiformes. Les résultats d’essais
cliniques récents semblent appuyer cette conclusion.
Can. J. Neurol. Sci. 2003; 30: 259-262
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