Isolated Peripheral Neuropathy in Atypical Metachromatic Leukodystrophy: A Recurrent Mutation

Marion B. Coulter-Mackie, Derek A. Applegarth, Jennifer R. Toone, Liane Gagnier, André R. Anzarut, and Glenda Hendson

Abstract: Background: Metachromatic leukodystrophy (MLD) is a genetic neurodegenerative disorder resulting from a deficiency of arylsulfatase A. Late onset forms are relatively rare. Central nervous system (CNS) involvement is characteristic at all ages. Methods: A patient in her late 40s with peripheral neuropathy was assessed by EEG, evoked potentials, CT and nerve conduction studies. Nerve and muscle biopsy samples were investigated by electron microscopy. Arylsulfatase A activity in leukocytes and excreted cerebroside sulfate were determined. The arylsulfatase A gene was investigated for mutations using polymerase chain reaction (PCR) and DNA sequencing. The identified mutation was expressed transiently in African green monkey kidney (COS) cells to determine the effect of the mutation on arylsulfatase A activity. Results: Central nervous system functions were normal. Nerve conduction velocities were decreased. Sural nerve biopsy showed inclusions typical of MLD. Arylsulfatase A was less than 5% of normal. A homozygous mutation thr286pro was identified in the arylsulfatase A gene and demonstrated to be deleterious through transient expression studies. Conclusions: Our patient has a progressive peripheral neuropathy but has apparently intact CNS function at her present age of 57 years. Biochemical, physiological and pathological findings are consistent with a diagnosis of MLD. A homozygous mutation, thr286pro, found in her arylsulfatase A gene, decreased enzyme activity to a level consistent with a late onset form of MLD.

Résumé: Neuropathie périphérique isolée dans la LDM atypique: mutation récurrente. Introduction: La leucodystrophie métachromatique (LDM) est une maladie neurodégénérative génétique résultant d'un déficit en arylsulfatase A. Les formes à début tardif sont relativement rares. L'atteinte du système nerveux central (SNC) est caractéristique quelque soit l'âge. Méthodes: Une patiente dans la quarantaine avancée, porteuse d'une neuropathie périphérique, a été évaluée par ÉEG, potentiels évoqués, CT et étude de la conduction nerveuse. Des spécimens nerveux et musculaires ont été étudiés par microscopie électronique. L'activité de l'arylsulfatase A des leucocytes et l'excrétion de sulfate de cérébroside ont été déterminées. On a recherché des mutations dans le gène de l'arylsulfatase A par PCR et séquençage d'ADN. La mutation identifiée a été exprimée de façon transitoire dans des cellules COS pour déterminer l'effet de la mutation sur l'activité de l'arylsulfatase A. Résultats: Les fonctions du SNC étaient normales. Les vitesses de conduction nerveuse étaient diminuées. La biopsie du nerf sural a montré des inclusions typiques de la LDM. Le taux d'arylsulfatase A était à moins de 5% du taux normal. Une mutation thr286pro à l'état homozygote a été identifiée dans le gène de l'arylsulfatase A et on a démontré son effet délétère par des études d'expression transitoire. Conclusions: Notre patiente était atteinte d'une neuropathie périphérique progressive avec préservation de la fonction du SNC à l'âge de 57 ans. Les évaluations biochimique, physiologique et anatomopathologique concordent avec un diagnostic de LDM. Une mutation thr286pro à l'état homozygote dans le gène de l'arylsulfatase A a diminué l'activité enzymatique à un niveau compatible avec une forme tardive de LDM.

Can. J. Neurol. Sci. 2002; 29: 159-163